Cuando unos padres reciben un informe en el que aparece el gen SHANK3, surgen muchas dudas, inquietudes y, en ocasiones, miedo. Este nombre tan técnico suele ir acompañado de términos como autismo o síndrome de Phelan-McDermid, y entenderlo resulta fundamental para saber cómo acompañar a un hijo en su desarrollo. En este artículo te explico, de forma clara y rigurosa, qué es el gen SHANK3 en el Autismo, por qué es tan importante y cómo puede afectar a la evolución de tu hijo en diferentes áreas del aprendizaje, la conducta y la comunicación.
En este artículo te cuento...
¿Qué es el gen SHANK3 en el Autismo?
El gen SHANK3, localizado en el cromosoma 22q13.3 en humanos, es crucial para el desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso, especialmente en la formación y mantenimiento de las sinapsis, los puntos de comunicación entre las neuronas. Codifica una proteína andamiaje fundamental para la organización de sinapsis excitadoras, facilitando la transmisión y plasticidad sináptica. Desempeña un papel esencial en funciones cognitivas y regulación emocional.
Su importancia va más allá de la neurobiología básica, ya que se ha comprobado que las mutaciones o deleciones en SHANK3 están fuertemente relacionadas con diversos trastornos del neurodesarrollo, especialmente los Trastornos del Espectro del Autismo (TEA) y el síndrome de Phelan-McDermid (PMS). Se ha establecido que SHANK3 es un gen de riesgo destacado para el TEA, siendo la haploinsuficiencia responsable de déficits en interacción social, comunicación y capacidades de aprendizaje. Los estudios en animales han demostrado que la deficiencia de SHANK3 puede generar conductas similares al autismo, con alteraciones en los circuitos neuronales, particularmente en la corteza prefrontal y el estriado, regiones críticas para la cognición social.
La implicación de SHANK3 en el TEA refleja una compleja interacción de factores genéticos de riesgo que contribuyen a una gama de fenotipos conductuales, complicando aún más el diagnóstico y tratamiento. Además, las mutaciones en SHANK3 son una causa principal del síndrome de Phelan-McDermid, una condición caracterizada por retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual y alta prevalencia de rasgos asociados al autismo. Los individuos con PMS suelen presentar síntomas neurológicos relacionados con la disfunción de SHANK3, como dificultades en la comunicación social y retos cognitivos importantes.
Este papel del gen en ambos trastornos subraya la necesidad de comprender sus mecanismos moleculares para identificar intervenciones terapéuticas eficaces. Las investigaciones actuales no solo buscan esclarecer la función de SHANK3 en los circuitos neuronales, sino también desarrollar estrategias terapéuticas, como la terapia génica o intervenciones no farmacológicas, dirigidas a mejorar la calidad de vida de las personas afectadas por condiciones relacionadas con SHANK3.
Gen SHANK3
El gen SHANK3 (SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3) pertenece a la familia de genes SHANK, que también incluye SHANK1 y SHANK2. Estos genes codifican proteínas de andamiaje localizadas en la densidad postsináptica (PSD) de las sinapsis glutamatérgicas excitadoras. En particular, SHANK3 se expresa altamente en regiones cerebrales asociadas con funciones cognitivas, emocionales y motoras, como la corteza prefrontal, el hipocampo, el cerebelo y los ganglios basales.
La proteína SHANK3 sirve como una estructura organizativa clave que conecta los receptores sinápticos, como los receptores NMDA y mGluR, con el citoesqueleto de actina a través de una red de interacciones con otras proteínas PSD, incluyendo Homer, PSD-95 y Cortactina. Esta estructura es vital para mantener la arquitectura sináptica y regular la plasticidad sináptica, procesos fundamentales para el aprendizaje y la memoria.
Las deleciones o mutaciones puntuales en SHANK3 pueden alterar la estabilidad y funcionalidad sináptica, resultando en deficiencias en la transmisión neuronal. Estas alteraciones se asocian con diversas manifestaciones neurológicas y conductuales, muchas de las cuales encajan en el espectro del autismo.
Además, las variantes del gen SHANK3 han sido implicadas en trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el trastorno obsesivo-compulsivo, lo que sugiere una función más amplia en la modulación de las redes neuronales y la conducta.
SHANK3 y el cerebro
El gen SHANK3 desempeña un papel crítico en el desarrollo y funcionamiento del cerebro. Se expresa de forma prominente en las neuronas glutamatérgicas excitadoras, especialmente en las regiones del cerebro responsables de la cognición social, la planificación ejecutiva y la regulación emocional, como la corteza prefrontal medial, el hipocampo y el estriado.
Durante el desarrollo cerebral, SHANK3 contribuye a la maduración de las espinas dendríticas y a la formación de sinapsis funcionales, facilitando la conectividad adecuada entre neuronas. Esta conectividad es esencial para la sincronización neuronal y la modulación de la actividad sináptica, lo que influye directamente en procesos como la memoria de trabajo, la atención y el procesamiento emocional. Comenzamos a asentar las primeras respuestas a la pregunta ¿Qué es el gen SHANK3 en el Autismo?
En modelos animales, la deficiencia de SHANK3 se ha relacionado con alteraciones estructurales en las espinas dendríticas, reducción del volumen sináptico y desequilibrios en la señalización glutamatérgica. Estos cambios comprometen la eficacia de las redes neuronales implicadas en el comportamiento adaptativo y la comunicación social.
Además, se ha observado que SHANK3 regula vías intracelulares asociadas con la plasticidad sináptica, como la vía PI3K-AKT-mTOR, lo que sugiere que su disfunción puede contribuir a una cascada de eventos moleculares que afectan al desarrollo cerebral y al comportamiento.
SHANK3 y el autismo
Para responder a la pregunta ¿Qué es el gen SHANK3 en el Autismo? hemos de empezar destacando que las alteraciones en el gen SHANK3 están entre los hallazgos genéticos más consistentes relacionados con los trastornos del espectro autista (TEA). Las deleciones, mutaciones puntuales y reordenamientos que afectan a este gen se han identificado en un porcentaje significativo de personas diagnosticadas con TEA, particularmente en casos sindrómicos o con discapacidad intelectual asociada.
La haploinsuficiencia de SHANK3 —es decir, cuando una sola copia funcional del gen no es suficiente para mantener la función normal— provoca disfunciones sinápticas que se traducen en déficits en la interacción social, en la comunicación y en el comportamiento adaptativo. Estas características clínicas coinciden con los criterios diagnósticos del TEA descritos en el DSM-5.
Estudios con modelos animales han mostrado que la pérdida de SHANK3 conduce a conductas repetitivas, aislamiento social y alteraciones sensoriales, reflejando así fenotipos conductuales compatibles con los observados en personas con TEA. A nivel neurológico, estos modelos evidencian hipoactivación en el córtex prefrontal y anomalías en el estriado, dos regiones claves en la cognición social y el control del comportamiento.
Cabe destacar que las personas con alteraciones en SHANK3 muestran perfiles variables: algunas presentan un cuadro autista completo, mientras que otras pueden mostrar rasgos aislados o subclínicos. Esto sugiere una expresividad variable y una influencia de otros factores genéticos y ambientales.
Además, las investigaciones actuales apuntan a que SHANK3 actúa como un gen de alta penetrancia, es decir, su alteración tiene una probabilidad elevada de originar síntomas clínicamente relevantes, aunque modulados por el entorno genético global.
SHANK3 y el síndrome de Phelan-McDermid
El síndrome de Phelan-McDermid (PMS) es un trastorno neurogenético poco frecuente, causado principalmente por deleciones terminales en el cromosoma 22q13.3, región en la que se encuentra el gen SHANK3. En la mayoría de los casos, la deleción incluye a SHANK3, lo que se considera el principal factor responsable de las manifestaciones clínicas del síndrome.
Los individuos con PMS suelen presentar una combinación de síntomas que incluyen:
- Retraso global del desarrollo
- Discapacidad intelectual
- Ausencia o retraso en el lenguaje
- Hipotonía
- Rasgos compatibles con el TEA
- Problemas de alimentación y sueño
- Convulsiones en algunos casos
La pérdida de función de SHANK3 en estos pacientes se traduce en alteraciones profundas en la conectividad y plasticidad sinápticas. Estudios en modelos animales con deleciones de SHANK3 similares a las del PMS muestran déficits similares a los encontrados en humanos, como alteraciones en el aprendizaje, baja sociabilidad y comportamiento repetitivo.
Además, la implicación de SHANK3 en PMS ha permitido avanzar en el desarrollo de terapias dirigidas. Por ejemplo, se han investigado tratamientos con IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1) para mejorar la función sináptica, con resultados preliminares prometedores. También se están explorando estrategias de activación del alelo intacto de SHANK3 como posible vía de intervención genética.
El estudio del síndrome de Phelan-McDermid ha proporcionado una oportunidad única para comprender los efectos de SHANK3 a nivel molecular, celular y conductual, y ha contribuido significativamente al conocimiento general sobre los mecanismos implicados en los trastornos del neurodesarrollo.
El gen SHANK3 representa un punto clave en la comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes a los trastornos del neurodesarrollo, especialmente el trastorno del espectro autista (TEA) y el síndrome de Phelan-McDermid (PMS). Su papel como proteína de andamiaje en las sinapsis excitadoras lo convierte en un elemento fundamental para el mantenimiento de la arquitectura y funcionalidad neuronal.
Las mutaciones o deleciones en SHANK3 provocan una disfunción sináptica significativa, lo que da lugar a déficits en la comunicación social, comportamiento adaptativo y desarrollo cognitivo. Estas alteraciones se reflejan en una amplia gama de síntomas neurológicos y conductuales, tanto en humanos como en modelos animales, lo que refuerza su papel etiológico en el autismo y en PMS.
A medida que se profundiza en el conocimiento sobre SHANK3, aumentan también las posibilidades terapéuticas. Estrategias emergentes como la terapia génica, la modulación epigenética o el uso de factores neurotróficos abren nuevas vías para intervenir de forma específica en los procesos afectados. Sin embargo, la complejidad del gen y su interacción con otros elementos genéticos y ambientales requiere un enfoque multidisciplinar para el diseño de tratamientos eficaces.
La investigación sobre SHANK3 no solo aporta claridad sobre los orígenes biológicos del autismo, sino que también impulsa el desarrollo de biomarcadores diagnósticos y dianas terapéuticas para una intervención más temprana y personalizada.
Espero haberte explicado de forma clara qué es el gen SHANK3 en el Autismo
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